Cribriform-morular thyroid carcinoma

  • Authors: Britvin T.A.1, Nechaeva O.A.1, Beloshitsky M.E.1, Tamazyan T.S.1, Bondarenko E.V.2, Gurevch L.E.3, Semenov D.Y.3
  • Affiliations:
    1. Moscow Regional Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirskiy
    2. Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI), Moscow, Russian Federation
    3. Moscows regional research clinical institute n.a. M.F. Vladimirskiy
  • URL: https://surg-endojournals.ru/serg/article/view/12450
  • DOI: https://doi.org/10.14341/serg12450

Abstract

Abstract


Along with classic papillary thyroid cancer, there are rare histological variants with special clinical features and often physicians are not well informed about them. We present a clinical case of 25 years-old female, who was diagnosed with papillary thyroid cancer based on neck ultrasound and fine needle aspiration biopsy followed by thyroidectomy. The histological and immunohistochemical investigation (expression of cytokeratin-19, CD 56, thyroglobulin, b-catenin) were performed and cribriform-morular carcinoma was identified. It’s believed that this type of papillary thyroid cancer in the majority of cases is associated with familial adenomatous polyposis of the colon. This disease with an autosomal dominant type of inheritance is caused by the mutation of the APC suppressor gene and characterized by the presence of multiple adenomatous polyps in the colon with a 100% risk of malignancy and colon cancer. The patient underwent an additional examination with colonoscopy which revealed polyps in all parts of the colon ranging in size from 1 mm to 3.5 cm. A mutation of the APC- gene p.S1104X was identified and a colectomy was performed. The histological examination verified tubular and tubular-villous adenomas with moderate epithelial dysplasia. Structural and biochemical remission is observed in this patient during the next 6 years of observation.


Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Крибриформно-морулярный рак (КМР) является редким гистологическим вариантом папиллярной карциномы щитовидной железы (ЩЖ), составляя не более 0,2-0,5% от всех случаев [1, 2, 3]. Однако, эта опухоль имеет клинические особенности, незнание которых может иметь катастрофические последствия для пациента.  

КМР может возникать спорадически, но в подавляющем числе случаев его развитие ассоциировано с семейным аденоматозным полипозом (САП) толстой кишки (ТК) [3, 4]. САП – заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, встречающееся с частотой 1:10000, в основе которого лежит герминальная мутация АРС-гена, локализованного на длинном плече 5 хромосомы. Заболевание характеризуется формированием множественных (от 100 до нескольких тысяч) аденоматозных полипов во всех отделах ТК и в прямой кишке, а его потенциальная опасность заключается в том, что к 40-летнему возрасту абсолютно у всех пациентов без соответствующего лечения развивается рак толстой кишки [5, 6].

Наряду с ТК, при САП могут поражаться и другие органы с развитием различных патологических процессов. В настоящее время многообразие проявлений САП достаточно хорошо изучено и включает полипы желудка и двенадцатиперстной кишки, остеомы, десмоидный фиброматоз, гепатобластому, опухоли головного мозга, надпочечников, яичников, кожи и мягких тканей. Подробное изложение внекишечных проявлений САП представлено в литературном обзоре Dinarvand P. et al. [7]. Узловые образования ЩЖ по литературным данным встречаются у 80% больных САП, а доля КМР ЩЖ в структуре внекишечных проявлений достигает 12% [8, 9].

Как правило, КМР ЩЖ выявляется при динамическом обследовании больных с уже подтвержденным генетическими тестами диагнозом САП, обычно в возрасте до 30 лет [1, 6]. Вместе с тем, довольно редко, САП может манифестировать внекишечными проявлениями, в том числе и КМР ЩЖ, что иллюстрирует представленное клиническое наблюдение.        

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка Х., 25 лет. Из анамнеза известно, что за 4 месяца до обращения в медицинском центре по месту жительства, в рамках прегравидарной подготовки, было выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ и выявлены множественные узловые образования в обеих долях, наибольшее 22х13 мм в правой доле. Нарушений функции ЩЖ не отмечено: ТТГ – 1,2 мкМЕ/мл (норма: 0,27-4,20), Т4своб. – 15,4 пмоль/л (норма: 10,8-22,0). Была направлена в МОНИКИ для проведения тонкоигольной аспирационной биопсии. При цитологическом исследовании биоптата узла правой доли ЩЖ верифицирован папиллярный рак. Дополнительно проведено: УЗИ брюшной полости – очаговых образований в печени не обнаружено; рентгенография грудной клетки – легочные поля без очаговых и инфильтративных теней, легочный рисунок не изменен, корни легких структурны, не расширены, сердце в поперечнике не увеличено, аорта не расширена, диафрагма обычно расположена, синусы свободные. На основании результатов обследования пациентке был поставлен диагноз: Рак ЩЖ, папиллярный вариант, T2N0M0 и рекомендовано хирургическое лечение.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При поступлении общее состояние пациентки было удовлетворительным (статус по шкале ECOG – 0). Предъявляла жалобы на наличие опухолевого образования на шее. Наследственный анамнез в отношении заболеваний ЩЖ отягощен не был, но из анамнеза жизни выяснилось, что пациентка родилась в 100 км от Чернобыля. В правой доле ЩЖ пальпировался плотный опухолевый узел около 2 см, округлой формы, с довольно четкими границами, смещаемый при глотании и пальпации. Левая доля железы и лимфатические узлы на шее не пальпировались.

Показатели клинического анализа крови, общего анализа мочи, биохимического исследования сыворотки крови, коагулограммы в пределах референсных значений

С уточняющей целью проведено УЗИ ЩЖ и лимфатических узлов шеи: железа расположена типично, с ровными и четкими контурами, в размерах не увеличена – правая доля 40х25х15 мм, левая доля – 40х15х15 мм, перешеек – до 3 мм. Эхогенность обеих долей средняя, структура изменена за счет диффузно расположенных гипоэхогенных зон без четких контуров, до 4 мм. На этом фоне в нижнем полюсе правой доли определяется гипоэхогенное узловое образование, неоднородное по структуре, с нечеткими контурами, размерами 22х15х13 мм, в режиме ЦДК регистрируется интранодулярный кровоток (TR-5). На шее с обеих сторон вдоль сосудисто-нервного пучка визуализируются неизмененные л/узлы, размерами до 12х3 мм, с ровными и четкими контурами, с сохраненной дифференцировкой на слои. Измененных и увеличенных л/узлов не выявлено. В зонах типичной проекции околощитовидных желез дополнительных образований не определяется (рис. 1).

 

 

Рис.1. УЗ-изображение правой доли щитовидной железы в В-режиме с использованием ЦДК.

А. Продольное сканирование. Б. Поперечное сканирование

 

Лечение. 15.01.2014 проведена тиреоидэктомия. По данным морфологического исследования, макроскопически – в правой доле: в нижнем полюсе узел неправильной формы, белесовато-серого цвета, 1,7х1,2х1,5 см, с нечеткими границами с прилежащей тканью; аналогичные два узла размером 0,2 см и 0,3 см в центральных отделах и в верхнем полюсе; в левой доле: в центральных отделах узел белесовато-серого цвета, 0,3 см, с четкими границами с прилежащей тканью. Гистологически в обеих долях верифицированы опухолевые узлы, в пределах которых отмечался многоузловой тип роста отдельными узелками, наличие, наряду с папиллярными (сформированными и зачаточными), криброзных (дырчатых), морулярных, трабекулярных, солидных и микрофолликулярных структур (рис. 2).

 

Рис. 2. Криброзно-морулярный вариант папиллярного рака щитовидной железы, окраска гематоксилином и эозином.

А. Множественные узлы (ув. х40). Б. Криброзные (дырчатые), трабекулярные, солидные, микрофолликулярные структуры опухоли (ув. х125). В. Морула (указана стрелкой), окруженная криброзными и солидными структурами опухоли (ув. х250). Г. Участки папиллярного строения в опухолевом узле (ув. х250).

 

При иммуногистохимическом исследовании в ткани опухолевых узлов выявлена экспрессия цитокератина-19 и CD56, аномальная экспрессия b-катенина в ядрах и цитоплазме опухолевых клеток; тиреоглобулин экспрессировался только местами в сохраненных участках внеопухолевой паренхимы щитовидной железы (рис. 3).

 

Рис. 3. Иммунофенотип криброзно-морулярного варианта папиллярного рака щитовидной железы. А. Отсутствие экспрессии тиреоглобулина в клетках опухоли и наличие экспрессии в ткани неизменной щитовидной железы, окружающей опухолевые структуры (ув. x125). Б. Интенсивная цитоплазматическая экспрессия цитокератина-19 (ув. x250). В. Ядерно-цитоплазматическая экспрессия b-катенина в клетках опухоли (ув. x250). Г. Неравномерная, очаговая мембранно-цитоплазматическая экспрессия CD56 в папиллярных структурах опухоли (ув. х250).

 

По совокупности гистологического строения и иммунофенотипа верифицирован мультифокальный криброзно-морулярный вариант папиллярного рака ЩЖ, без инвазии капсулы органа и васкулярной инвазии.

Таким образом, заключительный клинический диагноз: Крибриформно-морулярный рак ЩЖ, pT1b(m)N0M0, I стадия.

Пациентке назначена супрессивная гормональная терапия левотироксином натрия в суточной дозе 125 мкг и рекомендовано дополнительное обследование с целью диагностики САП ТК, от которого она воздержалась.

В начале 2015 г. стала отмечать периодические запоры и примесь крови и слизи в кале, что послужило поводом к проведению ранее рекомендованного обследования: молекулярно-генетический анализ крови – в гене APC обнаружена мутация p.S1104X; фиброколоноскопия – просвет ТК во всех отделах не изменен, складки выражены, тонус кишки сохранен, слизистая оболочка розовая, сосудистый рисунок четкий, во всех отделах ТК имеются розовые плоские полипы 1-3 мм, до 5-7 на гаустру, в восходящей кишке розовый полип 1,5 см на суженном основании, также во всех отделах ТК имеются розовые полипы 6-7 мм на широком основании, до 2-3 на отдел, в сигмовидной кишке полип красного цвета около 3,5 см, на суженном основании, в прямой кишке определяется 15 полипов на широком основании, розового цвета, 5-6 мм, дистальный из них расположен на 1,5 см от внутреннего края анального канала.

Таким образом, полученные результаты подтвердили предполагаемый диагноз САП ТК.

В июле 2015 г. проведена колопроктэктомия с формированием тонкокишечного J-образного резервуара и илеоректального анастомоза, илеостомия. При гистологическом исследовании верифицированы тубулярные и тубулярно-ворсинчатые аденомы со слабой и умеренной дисплазией эпителия. Вторым этапом проведено закрытие илеостомы.

Исход и результаты последующего наблюдения. Пациентка находилась под динамическим наблюдением. В 2016 г. у нее были выявлены два опухолевых образования мягких тканей передней брюшной стенки, проведено их иссечение. Гистологически опухолевые узлы представлены разрастаниями соединительной ткани, без митозов и некрозов, с инфильтрацией мышечных волокон и жировой клетчатки. Заключение: десмоидный фиброматоз.

В 2017 г. при МРТ брюшной полости в проекции корня брыжейки тонкой кишки был обнаружен участок уплотнения без четких контуров размерами 4х2,5 см, имеющий умеренно гиперинтенсивный МР-сигнал на изотропных сериях ДВИ. Дополнительно выполнена КТ брюшной полости: на фоне диффузного уплотнения клетчатки корня брыжейки тонкой кишки определяется более плотный участок без четких контуров, размерами 3,7х1,9 см, не накапливающий контрастный препарат. Данные исследований расценены как абдоминальная десмоидная фиброма.

При осмотре в январе 2020 г. общее состояние удовлетворительное. По системам органов без видимой патологии.

Анализ крови: ТТГ – 0,4235 мкМЕ/мл (норма: 0,3500-4,9400), Т4своб. – 13,82 пмоль/л (норма: 9,00-19,05), тиреоглобулин – менее 0,20 нг/мл (норма: 1,60-59,0), антитела к тиреоглобулину – 0,88 МЕ/мл (норма: 0,00-4,00), РЭА – 1,63 нг/мл (норма для некурящих: 0-3,8).

УЗИ шеи: в проекции удаленных долей и перешейка ЩЖ остаточной паренхимы и дополнительных образований не выявлено. Паратрахеально увеличенных и измененных лимфоузлов не обнаружено, вдоль сосудисто-нервных пучков шеи с обеих сторон определяются единичные лимфоузлы с сохраненной дифференцировкой на слои.

МРТ брюшной полости: картина десмоидной фибромы корня брыжейки тонкой кишки, без динамики роста по сравнению с МРТ от 2017, 2018, 2019 гг.

На основании данных обследования констатирована биохимическая и структурная ремиссия КМР ЩЖ. Абдоминальная десмоидная фиброма с учетом отсутствия динамики не требует хирургического лечения. Пациентке проводится заместительная гормональная терапия левотироксином натрия в суточной дозе 75 мкг. Продолжается наблюдение.

ОБСУЖДЕНИЕ

КМР является редким гистологическим вариантом папиллярного рака ЩЖ. Согласно данным одного из наиболее репрезентативных исследований последних лет, включающем 17062 наблюдений папиллярной карциномы за период 1979-2016 годы, доля КМР составила 0,18% [4]. В нашей клинике это единственное наблюдение КМР среди 1244 больных папиллярной карциномой ЩЖ за последние 10 лет.

Примерно 90% случаев КМР ЩЖ ассоциированы с САП ТК [3]. В представленном наблюдении КМР выявлен у молодой пациентки как первое проявление САП. Если молодой возраст (18-35 лет) является характерным для этой патологии ЩЖ при САП, о чем свидетельствуют литературные данные [1, 2, 8], то манифестация САП внекишечными проявлениями считается довольно редкой ситуацией. В литературе имеются единичные описания наблюдений, в которых первым клиническим проявлением САП был КМР ЩЖ [10, 11].

Спорадические случаи КМР ЩЖ довольно редки, поэтому верификация КМР, особенно при отсутствии семейного анамнеза, требует генетического консультирования и колоноскопии, что и было проведено пациентке. Следует сказать, что молекулярно-генетические тесты имеют большое значение не только для подтверждения диагноза САП ТК. Обнаружение конкретной мутации позволяет выстроить связь «генотип-фенотип», получая таким образом представление о возможных внекишечных проявлениях САП для других больных [12, 13]. В нашем наблюдении обнаружена мутация p.S1104X, с которой, как минимум, ассоциированы такие внекишечные проявления САП как КМР ЩЖ и десмоидный фиброматоз. Вполне возможно, что такой фенотип не является окончательным и будет формироваться далее в течение жизни пациентки.

Одним из дискуссионных вопросов диагностики КМР является возможность дооперационной цитологической верификации. В представленном наблюдении в результате цитологического исследования биоптата узла ЩЖ была обнаружена папиллярная карцинома. Этот факт согласуется с данными ряда авторов, которые продемонстрировали высокую чувствительность, но сравнительно низкую специфичность цитологического исследования в отношении КМР [14]. Для повышения эффективности предоперационной диагностики КМР у больных САП предлагается использовать иммуноцитохимический метод. Так, Hirokawa M. et al. [11] сообщили, что иммуноцитохимическое исследование с использованием антител к b-катенину и биотину позволило четко дифференцировать КМР и классический папиллярный рак ЩЖ в отличие от цитологического исследования с окрашиванием мазков по Папаниколау.

Вопрос объема операции при КМР зависит от ряда факторов (семейный анамнез САП, наличие и тип мутации АРС-гена, солитарный узел или мультифокальное поражение ЩЖ), при этом выбор осуществляется между геми- и тиреоидэктомией. Показания к проведению центральной и боковой шейной лимфодиссекции устанавливаются индивидуально, в зависимости от наличия и уровня метастатических лимфоузлов. Если рак ЩЖ выявляется у больного с доказанным САП либо при наличии семейного анамнеза, то рекомендуется тиреоидэктомия, даже в случаях, когда при УЗИ обнаружен солитарный опухолевый узел. При спорадическом КМР возможно ограничить операцию выполнением гемитиреоидэктомии.

У нашей пациентки в течение 6 лет после тиреоидэктомии отмечается структурная и биохимическая ремиссия заболевания, что соответствует представлениям о благоприятном прогнозе КМР ЩЖ, который существенно не отличается от классического папиллярного рака [2, 4, 12]. Случаи агрессивного клинического течения КМР с развитием метастазов в легких и в головном мозге и ранней смерти больных после хирургического лечения единичны [4].  

Заключение

Данное клиническое наблюдение иллюстрирует редкую патологию – КМР ЩЖ. Известны спорадические случаи этого заболевания, но, как правило, опухоль ассоциирована с САП ТК, который развивается вследствие мутации APC-гена. КМР ЩЖ может быть первым клиническим проявлением САП, поэтому случаи выявления этой опухоли требуют проведения колоноскопии и молекулярно-генетического тестирования. С другой стороны, наблюдение за пациентами с верифицированным САП должно включать ежегодное УЗИ ЩЖ. Дооперационная цитологическая диагностика КМР возможна, но представляет значительные трудности и связана с использованием иммуноцитохимического метода. Минимальным объемом операции при КМР следует считать тиреоидэктомию. Достоверными морфологическим критериями КМР ЩЖ являются многоузловой тип роста отдельными маленькими узелками, наличие, наряду с папиллярными, криброзных (дырчатых) структур и морул, аномальная экспрессия b-катенина не только на мембранах, но и в ядрах и цитоплазме опухолевых клеток.

 

About the authors

Timur A. Britvin

Moscow Regional Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirskiy

Email: t.britvin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6160-1342
SPIN-code: 1207-2935

Russian Federation, 61/2, Shepkina street, Moscow, 129110

MD, PhD

Olga A. Nechaeva

Email: olga1185@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8288-410X
SPIN-code: 6471-4360

Mikhail E. Beloshitsky

Email: mbelosh1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8150-1461
SPIN-code: 8844-8332

Tatiana S. Tamazyan

Email: tamtata@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6899-6711
SPIN-code: 3948-8217

Ekaterina V. Bondarenko

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI), Moscow, Russian Federation

Author for correspondence.
Email: ekaterinabondarenko@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-2122-2297
SPIN-code: 3564-7654
Москва, Россия, 129110, ул. Щепкина, 61/2

научный сотрудник отделения морфологической диагностики отдела онкологии 

Larisa E. Gurevch

Moscows regional research clinical institute n.a. M.F. Vladimirskiy

Email: larisgur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9731-3649
SPIN-code: 8615-0038

Russian Federation, 61/2, Shepkina street, Moscow, 129110

PhD, Professor

Dmitry Yu. Semenov

Email: d.semenov@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0003-2845-1703
SPIN-code: 2839-7241

References

  • Fujimoto T, Hirokawa M, Ota H, et al. Characteristic sonographic features of cribriform papillary thyroid carcinoma for differentiation from other thyroid nodules. J Med Ultrasonics. 2015;42(1):83-87. doi: 10.1007/s10396-014-0555-7.
  • Lam AK, Saremi N. Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma: a distinctive type of thyroid cancer. Endocrine-related cancer. 2017;24(4):109-121. doi: 10.1530/erc-17-0014.
  • Levy RA, Hui VW, Sood R, et al. Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma: an indication to screen for occult FAP. Fam Cancer. 2014;13(4):547-551. doi: 10.1007/s10689-014-9732-5.
  • Akaishi J, Kondo T, Sugino K, et al. Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma: clinical and pathological features of 30 cases. World J Surg. 2018;42(11):3616-3623. doi: 10.1007/s00268-018-4644-4.
  • Novelli M. The pathology of hereditary polyposis syndromes. Histopathology. 2015;66(1):78-87. doi: 10.1111/his.12590.
  • Syngal S, Brand RE, Church JM, et al. ACG clinical guideline: genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015;110(2):223-262. doi: 10.1038/ajg.2014.435.
  • Dinarvand P, Davaro EP, Doan JV, et al. Familial adenomatous polyposis syndrome: an update and review of extraintestinal manifestation. Arch Pathol Lab Med. 2019;143(11):1382-1398. doi: 10.5858/arpa.2018-0570-ra.
  • Herraiz M, Barbesino G, Faquin W, et al. Prevalence of thyroid cancer in familial adenomatous polyposis syndrome and the role of screening ultrasound examinations. Clin Gasroenterol Hepatol. 2007;5(3):367-373. doi: 10.1016/j.cgh.2006.10.019.
  • Sada H, Hinoi T, Ueno H, et al. Prevalence of and risk factors for thyroid carcinoma in patients with familial adenomatous polyposis: results of a multicenter study in Japan and systematic review. Surg today. 2019;49(1):72-81. doi: 10.1007/s00595-018-1710-3.
  • Aydemirli MD, van der Tuin K, Hes FJ, et al. A unique case of two somatic APC mutations in early onset cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma and overview of the literature. Fam Cancer. 2020;19:15-21. doi: 10.1007/s10689-019-00146-4.
  • Hirokawa M, Maekawa M, Kuma S, Miyauchi A. Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma – cytological and immunocytochemical findings. Diagn Cytopathol. 2010;38(12):890-896. doi: 10.1002/dc.21309.
  • Cameselle-Teijeiro JM, Peteiro-Gonzalez D, Caneiro-Gomez J, et al. Cribriform-morular variant of thyroid carcinoma: a neoplasm with distinctive phenotype associated with the activation of the WNT/β-catenin pathway. Mod Pathol. 2018;31(8):1168-1179. doi: 10.1038/s41379-018-0070-2.
  • D’Elia G, Caliendo G, Casamassimi A, et al. APC and MUTYH analysis in FAP patients: a novel mutation in APC gene and genotype-phenotype correlation. Genes. 2018;9(7):322-332. doi: 10.3390/genes9070322.
  • Park J, Kim JW, Park H, et al. Multifocality in patient with cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma is an important clue for the diagnosis of familial adenomatous polyposis. Thyroid. 2019;29(11):1606-1614. doi: 10.1089/thy.2019.0261.

Statistics

Views

Abstract - 9

PDF (Russian) - 2

Dimensions


Copyright (c) Britvin T.A., Nechaeva O.A., Beloshitsky M.E., Tamazyan T.S., Bondarenko E.V., Gurevch L.E., Semenov D.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies